HYPERACUSIS CENTRAL

Från immunologi till innerörat: En intervju med noxacusis-forskaren Megan Beers Wood

av | apr 14, 2024 | Forskning | 0 Kommentarer

Megan Beers Wood har en doktorsexamen i immunologi och molekylär patogenes från Emory University. Hon är för närvarande postdoktoral forskare vid Johns Hopkins University School of Medicine på avdelningen för öron-, näsa- och halssjukdomar, där hon har arbetat nära dr Paul Fuchs. År 2022 tilldelades hon ett forskningsanslag från Hearing Health Foundation i samarbete med Hyperacusis Research Limited. Anslaget förnyades för 2023. Hon har undersökt innerörats mekanismer vid smärthyperakusi, särskilt när det gäller hörselsnäckans immunsvar på bullerskada. En viktig del av hennes forskning är utvecklingen av de allra första djurmodellerna för smärthyperakusi.

Tack för att du ställer upp på den här intervjun. Kan du presentera dig själv? Hur kom det sig att du valde din utbildning och nuvarande roll?

Självklart! Jag heter Megan Beers Wood. Jag har alltid varit intresserad av vetenskap och särskilt av immunsystemet. Under en lång tid ville jag bli läkare. Men på college fick jag möjlighet att utföra immunologisk forskning för första gången och bestämde mig för att translationell forskning var mitt mål. Jag gick forskarutbildningen vid Emory University.

Anledningen till att jag blev så intresserad av immunologi var att jag vid två års ålder diagnostiserades med juvenil idiopatisk artrit (JIA) av en immunolog. När jag gick min forskarutbildning studerade jag en epitelcell i tarmen som kallas M-cellen och som interagerar med immunsystemet. Dessa celler behöver några av samma signaler för att utvecklas som hårcellerna i örat.

Tarmepitelet regenereras dock var tredje dag, medan hårcellerna inte det gör det. Det var det som från början lockade mig till örat!

När jag började arbeta med hörselsnäckan fascinerades jag av en så komplex vävnad som har en vacker struktur där neuroner och epitel arbetar nära varandra – och immunceller finns överallt i hörselsnäckan!

Min postdoktorala tjänst vid Johns Hopkins med Paul Fuchs och Elisabeth Glowatzki har lärt mig mycket om neurovetenskapen i innerörat. De har arbetat med att förstå dessa afferenta neuroner av typ II i innerörat som ser ut som smärtkännande fibrer. Det har varit ett av mina större projekt.

På vägen träffade jag Bryan Pollard (grundaren av Hyperacusis Research) och blev mer och mer intresserad av att studera smärthyperakusi. Min nuvarande roll är Research Associate efter att jag blev befordrad förra året.

Grattis till din befordran! Vad är din nuvarande forskning inriktad på? Vi har hört att du planerar att starta ett eget labb. Kan du (offentligt) dela med dig av mer information om detta?

Tack! Jag är på arbetsmarknaden just nu. Mitt labb kommer att studera interaktionen mellan immunceller och neuroner i innerörat. En modell som jag hoppas kunna använda är smärthyperakusi. Så jag har arbetat på ett sätt att studera smärthyperakusi i labbet.

Jag fick ett forskningsanslag från Hearing Health Foundation för att börja skapa denna analysmetod. I grund och botten kommer vi att använda analysen av ansiktsdrag hos försöksdjur för att bedöma om de upplever smärta när de lyssnar på ljud som normalt inte är smärtsamma.

Din presentation om detta vid konferensen i Iowa var mycket intressant! Har det kommit några uppdateringar om det arbetet sedan dess?

Tack! Vi har fortsatt att finjustera den AI som hjälper oss att mäta ansiktsdrag. Specifikt har vi förbättrat ögonspårningen. Vi har också analyserat fler möss. Så vi känner att vi kan mäta minst fyra förändringar i ansiktsdrag som är förknippade med smärta. Detta är det första steget för att testa om vår analysmetod kan fungera. Jag bör säga att vår analys kan fungera för att upptäcka smärta relaterad till ett auditivt stimulus.

Det låter som fantastiska framsteg!

Tack! Jag arbetar med en mycket begåvad universitetsstudent för att göra detta arbete.

I dina studier administrerades CGRP-hämmare före bullerexponering. Har ni någon hypotes om att administrering efter bullerexponering på något sätt kan behandla smärthyperakusi? Vissa patienter som har provat CGRP-hämmare har rapporterat varierande grad av förbättring av sin smärt- och högljuddhetshyperakusi.

Jag tror att det skulle vara ett intressant område att studera. I labbet skulle vi dock behöva en fungerande modell av smärthyperakusi för att kunna göra en ordentligt kontrollerad studie. Detta är en av anledningarna till att jag har arbetat med att utveckla en metod för att testa uppfattningen av auditiv smärta. CGRP-studien pågår och var utformad för att testa effekten av CGRP på immunceller i hörselsnäckan.

I örat förstår vi fortfarande inte funktionen hos CGRP. I andra delar av kroppen är det välkänt att det är nödvändigt för smärtupplevelse och för att interagera med immunsystemet. Så jag antar att svaret på din fråga är: Jag vet inte om CGRP-hämmare skulle kunna behandla hyperakusi.

Kan anti-CGRP-läkemedel som det som användes i era studier tränga igenom blod-labyrintbarriären?

Jag valde specifikt den småmolekylära hämmaren för CGRP eftersom det fanns data som tydde på att den passerade blod-hjärnbarriären. Rapporterna om antikroppshämmarna för CGRP var blandade när det gällde deras förmåga att passera blod-hjärnbarriären.

Mycket intressant! Det låter logiskt. Ur ditt perspektiv, hur tror du att ototoxiska läkemedel orsakar smärthyperakusi? Är mekanismen densamma som för ljudinducerad smärthyperakusi?

Det är en utmärkt fråga. Det finns skillnader mellan skador som orsakas av ototoxiska läkemedel och bullerskador.

I princip verkar vissa ototoxiska läkemedel orsaka celldöd hos hårcellerna, medan bullerskador orsakar mekaniska skador på hårcellerna och kan orsaka excitotoxicitet i innerörats neuroner.

Båda typerna av skador kan orsaka en immunreaktion. Så jag antar att detta leder tillbaka till en större fråga: Orsakas all smärthyperakusi av samma mekanism?

I nuläget vet vi inte.

Förhoppningsvis kan din forskning föra oss närmare svaret. Kan du berätta för oss om tidsförloppet för cochleaskador efter akustiskt trauma eller exponering för ototoxiska läkemedel? Hos vissa patienter verkar hyperakusi fortsätta att förvärras i veckor eller månader innan det stabiliseras, även utan ytterligare skadlig exponering.

Jag kan försöka sammanfatta vävnadsskadorna efter bullerexponering, men jag är mindre säker på tidsförloppet efter administrering av ototoxiska läkemedel. Detta beror på, tror jag, att mekanismen för skador på örat skiljer sig åt mellan platinabaserade antineoplastiska läkemedel och aminoglykosidantibiotika. Platinabaserade antineoplastiska läkemedel verkar stanna kvar i örat under mycket lång tid.

Vid bullerskada beror skadans omfattning vanligtvis på bullerexponeringens intensitet. Efter den första exponeringen är stereocilierna på hårcellerna i oordning. De yttre hårcellerna dör kanske inte omedelbart, men under loppet av flera dagar. Synapserna mellan de inre hårcellerna och neuronerna påverkas omedelbart och genomgår viss reparation under den första veckan (om möjligt) efter bullret (allt detta är baserat på studier på möss). Om vissa neuroner dör helt kommer deras cellkroppar inte att vara borta förrän flera veckor efter bullerexponeringen.

Nu till immunreaktionen:

Makrofagerna i örat kommer omedelbart att migrera till synapsen mellan den inre hårcellen och typ I-neuronerna. Därefter kommer immunceller att ansamlas till örat under de närmaste dagarna och i minst två veckor. Allt detta förutsätter att bullerexponeringen var tillräckligt kraftig för att ge dig en permanent hörselnedsättning.

När en bullerexponering är mindre allvarlig uppstår mindre skador.

Vi måste också komma ihåg att ljudets frekvens också är viktig och att basen av hörselsnäckan, där vi hör höga frekvenser, är mest känslig för skador.

Med detta sagt: vävnadsskadorna och reaktionerna på vävnadsskadorna upphör inte när bullret upphör.

Denna fråga är ett skäl till att jag är intresserad av att studera immunreaktionen som en möjlig mekanism för hyperakusi.

Har du några teorier om varför vissa fall av smärthyperakusi förbättras utan behandling eller går över medan andra inte gör det?

Jag tycker att detta är en intressant fråga. Jag kan tänka mig tre möjligheter: Från vissa jämförande studier på djur och människor verkar det som att människor kan motstå vissa typer av bullerexponering bättre än andra djur. Så om smärthyperakusi är kopplad till en upplösning av vävnadsskador skulle det kunna vara en förklaring till att hyperakusi försvinner med tiden. Det är också möjligt att hjärnan hos vissa människor lär sig att kompensera för det som orsakade smärthyperakusi och anser att smärtupplevelsen inte längre är användbar. Slutligen, om smärthyperakusi är kopplat till en inflammatorisk reaktion kan det sätt på vilket personens immunsystem i örat reagerar leda till att symtomen kvarstår. Detta är kvalificerade gissningar.

Mycket intressanta teorier! Vissa patienter nämner att deras bakslag förvärrar dem permanent även när de orsakas av ett ljud som inte skulle vara skadligt för den genomsnittliga personen. Har du några idéer om varför det kan vara så?

Beskrivningen av bakslag är anledningen till att jag är intresserad av en immunmedierad mekanism för hyperakusi. Jag har funderat på om det finns en liknande mekanism här, i likhet med symtomcykeln hos autoimmuna patienter och immunförsvarets återkallande reaktion på en andra omgång av en patogen. Med andra ord, är immunsystemet triggat att reagera när det inte borde?

Om det visar sig att så inte är fallet skulle vi åtminstone ha eliminerat en möjlig mekanism för hyperakusi.

På tal om autoimmuna sjukdomar så har många patienter med smärthyperakusi också komorbida inflammatoriska/autoimmuna tillstånd. Kan behandling av underliggande tillstånd bidra till förbättring av smärthyperakusi? Påverkas detta av innerörats immunprivilegierade status?

Jag tror att vi måste få ett bättre grepp om hur många personer med smärthyperakusi som har immunsjukdomar, oavsett om de är autoimmuna eller allergiska. Det är möjligt att blod-labyrintbarriären kan hindra vissa biologiska läkemedel (antikroppar) från att påverka örat, men jag känner inte till om detta har kunnat påvisas. Det kan vara så att behandlingar som kan levereras till innerörat behöver tas fram. Lyckligtvis pågår det arbete inom detta område. Naturligtvis skulle läkemedelstillförsel till innerörat hos en hyperakusipatient kräva sedering.

Jag tror att det är möjligt att innerörats skyddade natur kan skapa en egen immunreaktion som är skilt från resten av kroppen i vissa fall, vilket gör det svårt att behandla.

Vissa patienter har framgångsrikt behandlat sin smärthyperakusi med hjälp av dieter som är histaminfattiga och/eller karnivora (vissa har fortsatt med dieten under några månader, vissa har fortsatt på obestämd tid). Ur din synvinkel, skulle detta tillvägagångssätt kunna fungera för fall av smärthyperakusi med ursprung i hörselsnäckan?

Jag visste inte att människor hade provat kostförändringar! Kostförändringar skulle kunna minska inflammationen i kroppen systemiskt. Det finns en del forskning om histamin i innerörat och det finns definitivt mastceller i innerörat. Jag skulle se det som att detta liknar att ta en oral steroid, det kan minska inflammation överallt som kan nå innerörat. Huruvida det skulle fungera på en specifik mekanism är jag osäker på.

Vad anser du om mellanöreteorin för smärthyperakusi som presenterats av Noreña et al. (2018)?

Jag tror att detta är ett område där vi behöver bättre diagnostik av öronsmärta. Det är möjligt att smärthyperakusi kommer från mellanörat och att den ansiktssmärta som vissa människor upplever är relaterad till detta. Jag tror också att det är möjligt att vissa personer har smärthyperakusi som kommer från själva hörselsnäckan. Jag tror att alla möjligheter måste studeras samtidigt med förhoppningen att människor med hyperakusi får svar snabbare.

Vi håller fullständigt med! Vi har faktiskt en fråga som är lite relaterad till detta. Finns det något sätt som noxacusis med ursprung i hörselsnäckan kan orsaka smärta i hörselgången, den yttre delen av örat, ansiktet, hårbotten eller halsen?

Jag känner inte till någon sådan mekanism.

Finns det någon förklaring till varför vissa patienter upplever omedelbar smärta kontra fördröjd smärta?

Jag är inte heller säker på det, men den fördröjda smärtan är något vi vill försöka studera.

Det skulle vara mycket intressant. Tror du att regenerering av hårceller skulle kunna förbättra eller bota smärthyperakusi med ursprung i hörselsnäckan? Varför eller varför inte?

Intressant fråga! Jag är inte säker på det. Jag tror att om smärthyperakusi har orsakats av skador på örat, så är det möjligt. Om det är spontant är jag inte säker på att hårcellsregenerering skulle hjälpa.

Det har visat sig att stria vascularis kan skadas av exponering för högt ljud. Kan du förklara konsekvenserna av detta? 

En av de viktigaste rollerna för stria vascularis är att skapa de jonkoncentrationer som behövs för att hårcellerna ska kunna kommunicera med neuronerna. En obalans i dessa jonkoncentrationer kan påverka synapsen mellan hårcell och neuron. Skador på stria vascularis kan uppstå vid bullerexponering och med åldern.

Tror du att det kan finnas några överlappande mekanismer mellan högljuddhetshyperakusi och smärthyperakusi? 

Jag tror att det är möjligt. Med ytterligare undersökningar av patienter och bättre djurmodeller kan vi förhoppningsvis besvara denna fråga. Det kan vara så att de är oberoende tillstånd, och det kan vara så att högljuddhetshyperakusi kan föregå smärthyperakusi. Just nu finns det goda bevis för att högljuddhetshyperakusi orsakas av att hjärnan förstärker ljudsignaler som den inte borde – detta kallas central förstärkning. 

En patient rapporterade nyligen en 90-procentig förbättring av symtomen på smärthyperakusi efter en ablation av ganglion sphenopalatinum (SPG) följt av SPG-blockader. Ur din synvinkel, vad tror du kan vara mekanismen bakom denna förbättring?

Det verkar som om SPG-blockader har använts vid behandling av migrän. Om smärthyperakusi är en form av auditiv migrän skulle denna behandling kunna hjälpa. Utöver det är jag osäker på mekanismen.    

Vi vet att det finns lite finansiering för forskning om hyperakusi, särskilt för smärthyperakusi. Vilka är de största utmaningarna du har upplevt när det gäller att få finansiering för din forskning? Dessutom sitter du i det vetenskapliga rådet för Hyperacusis Research. Kan du berätta för oss om det uppdraget och vad du hoppas att organisationen kan uppnå med tiden?

En svårighet med att studera ett tillstånd som smärthyperakusi är den relativt lilla mängd forskning som har gjorts. Finansieringsorgan vill vanligtvis ge bidrag till forskning som har en hög grad av framgång. När det gäller hyperakusi är så mycket okänt att det är svårt att sätta ihop en väl underbyggd forskningsplan utan extremt övertygande preliminära data. Insamling av preliminära data måste finansieras. Så detta blir ett cirkulärt problem. Bidrag som Emerging Research Grant (ERG) genom Hearing Health Foundation (HHF) kan hjälpa till att lösa detta problem. Hyperacusis Research har hjälpt till att finansiera Emerging Research Grants genom HHF. Detta gör det möjligt för forskare att samla in preliminära data för tidiga publikationer och att skriva ansökningar om större bidrag. Detta är bara ett sätt för Hyperacusis Research att bidra till att öka den övergripande forskningen om hyperakusi. Som mottagare av det hyperakusi-fokuserade ERG-anslaget från HHF blev jag inbjuden att delta i styrelsemöten och nu är jag medlem i styrelsen. Hyperacusis Research har ökat sin insamling och vill fortsätta att finansiera fler anslag. Det vetenskapliga rådet arbetar för att öka medvetenheten om detta ämne genom att anordna en middag på ARO 2024 och genom att tillhandahålla granskare för anslag. Jag hoppas att vi kommer att kunna öka intresset för forskning och fortsätta att ge fler bidrag till forskare under de kommande åren.

Vi är medvetna om att det finns ett nationellt register över tinningben i USA. Vet du om funktionen hos typ II-afferenter någonsin har undersökts i obduktionsstudier på människor, särskilt hos patienter med smärthyperakusi?

Tinningben som bevarats genom National Temporal Bone Registry och institutionella tinningben-arkiv är anledningen till att vi vet att afferenta neuroner av typ II är långlivade hos människor även efter att de yttre hårcellerna har förlorats. Beroende på när tinningbenen tas tillvara efter döden kan det vara svårt att genomföra funktionella studier av typ II-afferenter. Däremot kan man göra bildundersökningar av typ II-afferenter och jämföra dem mellan personer med rapporterad hyperakusi och personer utan hyperakusi. Detta skulle kunna hjälpa oss att testa om några av de proteiner som vi studerar hos djur är relevanta hos människor. Såvitt jag vet har det inte gjorts någon specifik studie om hyperakusi. 

Tack återigen för den här intervjun!

Ansvarsfriskrivning: Hyperacusis Central marknadsför eller stödjer inte någon av de behandlingar som diskuteras i våra intervjuer. Vårt innehåll är inte avsett att ersätta professionell medicinsk rådgivning, diagnos eller behandling. Du bör kontakta din egen läkare eller annan kvalificerad vårdgivare med alla frågor du kan ha angående ditt medicinska tillstånd. Att förlita sig på information från våra intervjuer sker på egen risk.

0 kommentarer

Skicka en kommentar

Din e-postadress kommer inte publiceras. Obligatoriska fält är märkta *