Vad fokuserar din nuvarande forskning på mer specifikt?

En aspekt är hur de olika cellerna i hörselsnäckan bildas. Detta har gjort det möjligt för oss att genetiskt byta plats på t.ex. inre respektive yttre hårceller. Och detta gör att vi kan utföra tidigare omöjliga experiment för att klargöra hur hörselsnäckan kopplas samman med hjärnan. Detta ger oss nya djurmodeller där vi kan testa vad varje typ av nervförbindelse mellan hörselsnäckan och hjärnan gör. Det är detta arbete som vi hoppas kommer att visa sig vara relevant för smärthyperakusi.

Det låter fantastiskt! Hur skiljer sig din forskning om smärthyperakusi från Fuchs och hans labb?

Vi använder kompletterande metoder. De studerar en cell i taget, medan vi studerar hela djur med genetiska modifieringar. Vi inaktiverade till exempel den normala kommunikationen mellan hörselsnäckan och hjärnan och fann att hjärnan hos dessa möss fortfarande reagerade på ljud, men bara av en skadlig intensitet, av den typ som dödar de yttre hårcellerna i hörselsnäckan. Vår metod pekade ut typ II-afferenter som de som förmedlade denna kommunikation (eller skadligt buller), som vi kallade auditiv nociception. Fuchs labb hade utvecklat en metod för att registrera aktiviteten hos enskilda typ II-afferenter, och de fann att dessa neuroner reagerade mycket svagt på buller. Men nu gick de tillbaka till sina enskilda cellundersökningar, dödade en enda yttre hårcell, och såg en enorm respons från den enskilda typ II-neuronen som var kopplad till den. Detta bevisade i stort sett att typ II-afferenter kan reagera mycket kraftigt på hårcellsskador. De kallade detta fenomen för noxacusis, vilket jag ser som en elegant synonym till auditiv nociception.

Poängen är att forskningen gynnas av labb som behandlar samma övergripande fråga med olika tekniker, och vi kan använda varandras resultat för att utforma bättre experiment.

Det låter mycket intressant! Vi är glada att olika forskare utforskar olika vägar. Vad tänker du om förhållandet mellan högljuddhets- och smärthyperakusi? Vissa patienter har rapporterat en långsam försämring av högljuddhetshyperakusi som till slut övergår i smärthyperakusi även utan ytterligare bullerskada eller ototoxisk exponering.

Jag vet faktiskt inte. Men den enkla idén med ett smärtliknande system för örat är att det, precis som smärtsystemen överallt i kroppen, normalt rapporterar vävnadsskada vid stimuli som hotar det. Vid tillstånd som neuropatisk smärta och allodyni, rapporteras dock icke-skadlig lätt stimuli patologiskt som smärtsamt. Detta är vad som kan hända vid smärthyperakusi, antingen genom typ II-afferenter eller genom andra neuroner.

På samma sätt, anser du att det finns ett samband mellan tinnitus och högljuddhets- och/eller smärthyperakusi?

Det är för komplicerat för mig att spekulera i just nu. Min magkänsla är att de förmodligen är relaterade, men jag har inga specifika bevis för att konstatera det just nu.

Ingen fara, det är förmodligen en komplicerad relation. Kan noxacusis som orsakas av typ II-afferenter ge upphov till smärta i hörselgången, den yttre delen av örat, käken, nacken eller halsen, vilket rapporteras av många patienter med smärthyperakusi? Om så är fallet, vad tror du är mekanismen bakom detta?

Det verkar mindre troligt att nervaktivitet i hörselsnäckan skulle kunna utlösa en smärtförnimmelse i mellanörat och hörselgången. Men det kan bero på refererad smärta. Inre smärta är i allmänhet inte väl lokaliserad, och ofta gör det ont i en närliggande struktur som inte är skadad. Något i den stilen skulle kunna förklara det. Det andra alternativet är att inte se orsaken i en cochleanerv, utan i mellanörats trigeminusinnervation.

Det låter logiskt och leder oss också till vår nästa fråga. Vad är dina tankar om teorin som presenterades av Noreña et al. (2018) om att mellanörat skulle kunna vara involverat i smärthyperakusi?

Jag är inte expert på mellanörat, men det verkar vara ett mycket rimligt område att undersöka. I vår studie uteslöt vi trigeminusinnervation (i mellanörat) som en trolig förklaring till den hjärnaktivitet som orsakas av skadligt höga ljud hos döva möss. Men vad som händer hos patienter med smärthyperakusi kan vara annorlunda. Vi vet fortfarande inte. Både innerörat och mellanörat bör studeras ytterligare.

Det håller vi med om! I ”normala” människoöron känner man smärta från ljud när det når 130 dB ungefär. Vad tror du orsakar denna smärta?

Jag är inte tillräckligt insatt i mellanörat för att veta om dess trigeminusinnervation skulle aktiveras vid 130 dB. Jag vet att många hårceller, särskilt de yttre hårcellerna, skulle börja dö och sprida sitt innehåll till omgivningen och att typ II-afferenterna skulle aktiveras som en följd av detta. Huruvida detta orsakar en känsla av smärta behöver vi fortfarande ta reda på.

Vissa patienter med noxacusis har främst omedelbar smärta från ljud, medan andra har fördröjd smärta. Vilket tror du är mer sannolikt att vara bevis på noxacusis relaterad till innerörat? Har du några teorier om vad som kan förklara denna skillnad?

Jag vet inte. Båda kan bero på sensitisering av nerven, oavsett om det är hörselnerven eller trigeminusnerven. Den fördröjda responsen kan involvera en efterföljande reaktion från hjärnan. Allt detta är mycket spekulativt.

Trigeminusnerven innerverar för övrigt inte cellerna i själva hörselsnäckan, men den innerverar blodkärlen som omsluter hörselsnäckan. Något liknande händer i hjärnan. De (trigeminusneuroner som innerverar kärl) kan också vara involverade i smärthyperakusi eller någon form av öronvärk, som de är vid huvudvärk.

Det är mycket fascinerande. Har du några teorier om varför vissa patienter verkar återhämta sig från smärthyperakusi med tiden medan andra inte gör det?

Jag har inga teorier om differentiell återhämtning.

Följande frågor gäller din vetenskapliga artikel från 2015 med titeln ”A Non-canonical Pathway from Cochlea to Brain Signals Tissue-Damaging Noise”. Teoretiskt sett, tror du att VGLUT3-/-knockoutmössen* kan utveckla en sorts hyperakusi och uppvisa neuronal aktivitet i koklearkärnan (eng. cochlear nucleus) som svar på lägre decibelnivåer (till exempel 70 dB) efter exponering för skadligt buller under långa perioder?

I teorin ja. Grundtanken är att neuroner som upptäcker skador på hårceller på ett VGLU3-oberoende sätt (som förmodligen inte involverar signalsubstansen glutamat) har sensitiserats och nu reagerar på lätt (lågintensiv) ljudstimulering.

Wow, det är intressant. Finns det några bevis ännu för att den neuronala aktiviteten i koklearkärnan hos möss med VGLUT3-/-knockout kan upplevas som smärta?

Nej, vi har inte gått vidare med dessa experiment ännu. Men vi har för avsikt att göra det.

I grund och botten skulle neuronerna i koklearkärnan inte själva orsaka smärta eller någon annan medveten förnimmelse. Signalen, den neuronala aktiviteten, skulle behöva överföras till delar av hjärnan som ligger bakom medvetna förnimmelser, såsom hjärnbarken.

Det var intressant att höra! Eftersom du har visat att typ II-afferenter projicerar till den dorsala koklearkärnan (eng. dorsal cochlear nucleus), är det möjligt att enheter som är utformade för att minska överaktiviteten i dorsala koklearkärnan (som den enhet som Susan Shore vid University of Michigan har tagit fram) kan vara till hjälp vid behandling av smärthyperakusi?

Det är för tidigt att säga. Men vi fann att typ II-afferenter sannolikt aktiverar neuroner över hela koklearkärnan, inte bara dorsala koklearkärnan. I själva verket är det regionerna mellan dorsala koklearkärnan och ventrala koklearkärnan (eng. ventral cochlear nucleus), den så kallade granulcellsregionen (eng. granule cell region) , som uteslutande innerveras av afferenter av typ II (och inte typ I).

I grund och botten måste vi, förutom mer selektiva och alternativa sätt att stänga av afferenter av typ I (så att typ II förblir intakta), också eliminera eller stänga av enbart afferenter av typ II. Då kommer resultaten att bli mycket lättare att tolka.

I den sista meningen i artikeln säger du ”framtida studier som syftar till att eliminera den VGLUT3-oberoende hörselförnimmelsen som beskrivs här (kanske genom ablation eller inaktivering av typ II-afferenter) kan lösa frågan om huruvida denna form av auditiv nociception bidrar till nocifensiva beteenden.” Kan du berätta lite mer om detta och om något annat som du hoppas kunna undersöka i framtida forskning om noxacusis?

Det är där vi befinner oss nu. Vi utvecklar metoder för att selektivt rikta in oss på varje neurontyp för sig, eller i kombination, för att avgöra vilken som överför vilken typ av information (särskilt skadligt ljud) till hjärnan. Sedan ska vi klargöra vilka delar av hjärnan som aktiveras utöver koklearkärnan. Utlöser höga ljud i en mus med blockerade normala hörselneuroner aktivitet i hjärnområden som signalerar smärta, t.ex. amygdala?

Vi ser mycket fram emot den forskningen! Tror du att regenerering av hårceller skulle kunna hjälpa till att behandla noxacusis? Varför eller varför inte?

Enligt min uppfattning är det tveksamt om regenerering av hårceller skulle hjälpa, eftersom jag inte vet om förlust av hårceller är involverat i smärthyperakusi. Detta anser jag vara goda nyheter, eftersom regenerering kan ligga långt in i framtiden. När vi väl vet vilken typ av neuron som orsakar smärthyperakusi kan man försöka hitta sätt att blockera den.

Hur lång tid tror du att det kommer att ta innan hörselregenerering hos människor är möjlig och tillgänglig? Vilka ser du som de största hindren som måste övervinnas för att uppnå detta?

Det är svårt att säga. Det finns framsteg när det gäller att ta reda på hur man skapar hårceller från stödceller, och vårt bidrag är att ta reda på hur man specifikt skapar inre kontra yttre hårceller, eftersom de spelar kompletterande roller och att ersätta den ena med den andra skulle försämra snarare än återställa hörseln. De återstående hindren är att få denna regenerering att ske hos vuxna stödceller (hittills har det skett från mycket unga, men inte vuxna, stödceller), att få de nya hårcellerna korrekt inriktade och inkapslade med stödceller (detta är särskilt relevant för de yttre hårcellerna) och att få dem återanslutna till hjärnan (dvs. återinnerverade av hörselneuronerna; detta är avgörande för de inre hårcellerna, som är de som huvudsakligen förmedlar den detekterade ljudinformationen till hjärnan). Vi arbetar med de flesta av dessa hinder. Vårt mål är att övervinna dem i försöksdjur (främst möss) inom det närmaste decenniet. När vi får reda på hur dessa fenomen uppstår under normal utveckling av möss kommer vi att försöka med regenerativa försök på möss. Först när en studie på djur visar att hörseln återställs på ett betydande sätt skulle det enligt min mening vara meningsfullt att försöka med något på mänskliga patienter.

Den tekniska utvecklingen är oförutsägbar. När vi försöker övervinna varje hinder kommer vi att se hur svårt det är för nästa. Om de nya hårcellerna till exempel spontant återinnerveras kommer vi närmare en potentiell behandling. Om de inte gör det måste vi ta reda på hur detta görs och försöka återskapa det.

Det är fantastiskt att höra att vi gör framsteg genom olika upptäckter, inklusive de i ditt labb. Du nämnde att man efter ytterligare forskning skulle kunna söka efter sätt att blockera auditiv nociception. Hur skulle en sådan behandling kunna se ut? Skulle en befintlig substans kunna åstadkomma detta eller skulle en ny sannolikt behöva utvecklas?

När vi är säkra på vilka neuroner vi ska rikta in oss på, och med tanke på att vi redan vet en hel del om vilka gener varje neurontyp använder, kan vi se om något tillgängligt läkemedel riktar in sig på produkterna av dessa gener. Läkemedel som jonkanalblockerare eller jonkanalaktivatorer, som skulle förändra neuronernas excitabilitet. De kanske redan finns på marknaden, men inte har prövats (för auditiv nociception eller smärthyperakusi). Om så inte är fallet skulle det behövas en ordentlig screening för nya läkemedel.

Förhoppningsvis kommer läkemedel som finns idag att kunna hjälpa. Tror du att en kapning av hörselnerven teoretiskt sett skulle eliminera auditiv nociception?

Jag skulle vara mycket försiktig. Jag tror att om man kapar de normala smärtfibrerna kanske smärtan inte försvinner och det skulle kunna orsaka fantomsmärta. I vilket fall som helst skulle man vilja kapa eller inaktivera de neuroner som förmedlar smärtkänslan, inte de som registrerar normala ljud.

Mycket bra råd. Åtminstone en patients noxacusis-symtom förbättrades avsevärt av en blockad av ganglion sphenopalatinum (SPG-blockad). Enligt din åsikt, vad skulle vara mekanismen bakom denna förbättring?

Jag skulle behöva läsa på om detta innan jag formulerar en åsikt.

Det förstår vi. Vissa ÖNH-läkare, inklusive dr Bance i Storbritannien, har lyckats behandla smärthyperakusi med tympanisk neurektomi (kapning av tympaniska nerven). Vad är dina tankar om detta?

Återigen skulle jag behöva läsa på om detta. Det skulle ta tid. Och det skulle falla utanför mitt område av närmare expertis. Andra experter skulle vara bättre lämpade att bedöma giltigheten och trovärdigheten i dessa rapporter.

Inga bekymmer alls. Även om ditt fokus ligger på forskning, har du några råd till patienter som lider av smärthyperakusi och vars vårdgivare inte tror på deras symtom eller deras svårighetsgrad? Tyvärr är detta en ganska vanlig situation för patienter. Patienter får ofta höra att vardagliga ljud inte kan skada dem trots att deras tillstånd har förvärrats av exponering för vardagliga ljud.

Jag tycker att detta är mycket frustrerande. Läkare med kunskap om smärthyperakusi och patientorganisationer bör informera om detta tillstånd och göra den bredare medicinska gemenskapen medveten om tillståndet.

Jag har inte möjlighet att påverka allmänhetens uppfattning i denna fråga eftersom jag inte undersöker mänskliga patienter, och det vi undersöker hos möss är deras neuronala reaktioner på höga ljud, inte smärthyperakusi orsakad av lågintensiva ljud.

Förhoppningsvis kan vi bidra till det! Vi vill återigen tacka dig för att du deltog i den här intervjun och svarade på alla våra frågor.

Jag är glad att vi pratade!

*En knockoutmus är en laboratoriemus i vilken forskare har inaktiverat, eller ”knockat”, en befintlig gen genom att ersätta den eller störa den med en konstgjord bit DNA (från https://www.genome.gov/about-genomics/fact-sheets/Knockout-Mice-Fact-Sheet).

I dessa specifika experiment kunde VGLUT3-/-knockoutmöss inte höra ljud via typ I-afferenterna. Deras typ II-afferenter förblev dock funktionella.